Оценка эффективности длинноимпульсного александритового лазера 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата при лечении толстой гемангиомы у детей

Цель

Оценка клинической эффективности и безопасности длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата при лечении толстой детской гемангиомы (ИГ).

Материалы и методы

Ретроспективный анализ ИГ, леченных с помощью длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм и местного применения тимолола во второй дочерней больнице Медицинского университета Вэньчжоу с октября 2019 года по октябрь 2020 года. Было включено 78 случаев с пятинедельным интервалом лазерного лечения. Статус лечения документировали в течение 35 недель перед каждым лечением, эффект оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и регистрировали побочные эффекты. В течение 6-месячного периода наблюдения проводили мониторинг рецидивов и остаточных поражений кожи. Проанализирована взаимосвязь между толщиной ВГ, продолжительностью лечения и ВАШ.

Результаты

Среди 78 детей с гемангиомой 4 ребенка лечили комбинацией пропранолола, фракционного лазера и инъекций коричного спирта из-за слабого лечебного эффекта. Наконец, поражения были эффективно облегчены. На 5-й, 15-й, 25-й и 35-й неделе лечения средние значения ВАШ у 74 детей составили 3,56 ± 1,20, 4,61 ± 1,43, 5,63 ± 1,60 и 6,63 ± 1,72 соответственно. Мы проанализировали ВАШ в группах различной толщины с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями (RMANOVA). Результаты показывают, что ВАШ группы толщиной 2–3 мм и 3–5 мм были выше, чем группы 5–7 мм и 7–8 мм (группа F = 440,54, P<0,05, время F = 448,31, P <0,05). В течение 6-месячного периода наблюдения ни у одного из 74 детей не возникло рецидива, а остаточные поражения кожи постепенно исчезли.

Вывод

Комбинированное лечение ИГ с использованием длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм и глазных капель 0,5% тимолола малеата, обладающее очевидной клинической эффективностью и безопасностью, позволяет уменьшить остаточные поражения кожи и снизить частоту рецидивов ИГ.

Введение

У младенцев и детей раннего возраста частота гемангиом составляет 4-10%, а соотношение мужчин и женщин составляет приблизительно 1:1.4.1 Это наиболее распространенная доброкачественная опухоль в младенчестве. Инфантильная гемангиома (ИГ) обычно не существует при рождении и появляется сразу (в течение нескольких недель) после рождения. Эволюция ИГ протекает по типичной трехстадийной схеме. Первая стадия, 6-9 месяцев, характеризуется пролиферацией незрелых эндотелиальных клеток. Затем он входит в период плато, и тенденция к росту отсутствует. Наконец, 90% детей естественным образом возвращаются к нормальной жизни в возрасте до 9 лет. Из-за возможности естественного регресса ИГ некоторые семьи предпочитают ждать, не предпринимая никаких действий. Тем не менее, 10-15% ИГ подвержены риску изъязвления, дисфункции и обезображивания, поэтому такие случаи требуют своевременного формального лечения. В настоящее время существует множество методов лечения ИГ, включая лазер, блокаторы, хирургию и криотерапию. Среди них широко используются лазеры и блокаторы.

В настоящее время лазерное лечение поверхностных ИГ в основном основано на использовании импульсного лазера на красителе (ИДЛ) (длина волны 585 нм или 595 нм) и неселективного -адреноблокатора тимолола, который читается более толстым IH. Однако PDL имеет недостаточную глубину проникновения для более толстого IH, поэтому результат лечения не идеален. Поэтому некоторые ученые выступают за использование Nd: YAG с длиной волны 1064 нм с более глубоким проникновением для лечения более толстых IH. Тем не менее, проблемой лазера при лечении сосудистых заболеваний является сужение терапевтического диапазона, что может легко привести к серьезным побочным эффектам.

Помимо лазеров, при лечении ИГ эффективны -адреноблокаторы. Среди них неселективный бета-адреноблокатор тимолол стал топическим препаратом первой линии при лечении поверхностных ИГ. При этом интенсивность его действия в 8 раз выше, чем пропранолола. В последние годы литература показала, что местный тимолол может заменить пероральный пропранолол в качестве терапии первой линии поверхностной ИГ с более высокой клинической эффективностью и безопасностью.

В последнее время некоторые ученые использовали александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм для лечения ВГ и варикозного расширения вен и добились значительных результатов. Это может быть новый и эффективный способ лечения более толстой ИГ. Однако, согласно клиническому опыту, когда 755-нм длинноимпульсный александритовый лазер используется отдельно для лечения более толстых ИГ на более поздних стадиях, у большинства ИГ будут остаточные поражения кожи. Результаты В-УЗИ показали, что большинство остаточных поражений кожи были относительно поверхностными. Таким образом, александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата или PDL может быть более эффективным при лечении более толстых ИГ.

Тем не менее, в соответствии с клинической ситуацией, александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата более охотно переносится семьей пациента.

Это исследование было направлено на ретроспективный анализ эффективности длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата при более толстых ИГ и возможных побочных реакциях для получения данных для клинического лечения более толстых ИГ.

Материалы и методы

Независимый комитет по этике одобрил это исследование Второй дочерней больницы Медицинского университета Вэньчжоу и Детской больницы Юин, и оно было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Мы получили предварительное согласие всех опекунов пациентов на хранение фотографий в наших файлах для медицинских целей. Более того, перед участием в исследовании мы получили письменное информированное согласие от всех опекунов пациентов.

Клинические данные пациентов: в этом ретроспективном обсервационном исследовании мы собрали данные с октября 2019 года по октябрь 2020 года в дерматологической клинике Второй дочерней больницы Медицинского университета Вэньчжоу, которые получили 755-нм длинноимпульсный александритовый лазер в сочетании с 0,5% глазными каплями тимолола малеата для местное лечение ИГ.

(1) ИГ, отвечающие соответствующим диагностическим критериям, изложенным в Руководстве по диагностике и лечению гемангиом и сосудистых мальформаций 2019 г.22; (2) В-ультразвуковое проявление толщины ИГ больше 2 мм и меньше или равно 8 мм. ; (3) Ребенок не получал других видов лечения до постановки диагноза и лечения; (4) Дети со множественными поражениями были исключены. (5) Из исследования были исключены дети с кожными поражениями волосистой части головы, век и промежности. Всего было собрано 78 детей с ИГ, в том числе 21 мальчик (26,9%) и 57 девочек (73,1%), в возрасте (4,5 ± 1,4) месяца (от 22 дней до примерно 6 месяцев). Статус лечения всех детей был собран за предыдущие 35 недель. Оценку по ВАШ проводили во время лечения на 5, 15, 25 и 35 неделях и регистрировали побочные эффекты. Через шесть месяцев после лечения регистрировали частоту рецидивов и остаточные кожные поражения. Была проанализирована взаимосвязь между толщиной IH, временем лечения и ВАШ.

Терапия: длинноимпульсный александритовый лазер с длиной волны 755 нм, параметры лазерного воздействия: длина волны 755 нм, длительность импульса 3 мс, плотность энергии 45-55 Дж/см2, диаметр пятна 8 мм. Во время обработки охлаждающий спрей динамического охлаждающего устройства (DCD) вводился с интервалом 20 мс. Перед лечением детей фотографировали. Кроме того, члены семьи были проинформированы о возможных рисках и прогнозе и подписали форму согласия.

Критерии и методы эффективности. Всех пациентов фотографировал один и тот же исследователь перед каждым лечением одной и той же камерой и параметрами фото, в одних и тех же условиях и ракурсах. Дерматолог оценивал лечебный эффект пятна на основе фактического состояния пациента и оценивал изменения цвета, размера и текстуры ВГ. В методе оценки лечебного эффекта используется ВАШ. Значение ВАШ составляет -10-10. -10 означает, что цвет и текстура опухоли удвоились, 0 означает, что изменений нет, 10 означает, что опухоль полностью уменьшилась, а оценка IH до первого лечения равна 0 баллам. Результаты каждой оценки были средними баллами 3 дерматологов, и те же самые 3 дерматолога заполняли каждый балл. Оценки по ВАШ регистрировали через 5, 15, 25 и 35 недель лечения.

Статистический анализ

SPSS23.0 используется для статистического анализа, а призма графического планшета 7 выбрана для программного обеспечения для рисования. Оценка эффективности ИГ по ВАШ выражается как x ± s, а метод статистического анализа — RMANOVA; P<0,05 указывает на то, что разница статистически значима.

Полученные результаты

Лечение александритовым лазером с длиной волны 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата для местного лечения получили 78 детей с ИГ, из них 21 мальчик (26,9%) и 57 женщин (73,1%). 23 (29,5%) случая — 0-2 мес, 25 (32,1%) случаев — 3-4 мес, 30 (38,5%) случаев — 5-6 мес, при среднем (4,5±1,4) мес. 17 (21,8%) случаев ИГ были на лице, 31 (39,7%) — на туловище, 21 (26,9%) — на конечностях, 9 (11,5%) — на кистях и стопах. В-УЗИ: 20 (25,6%) случаев с толщиной 2-3 мм, 32 (41,0%) случая с 3-5 мм, 16 (20,5%) случаев с 5-7 мм и 10 (12,8%) случаев с толщиной 7-8 мм. Мы извлекаем данные о поле, возрасте, местоположении и толщине ИГ из каждого подходящего случая.

В общей сложности 78 пациентов получили 755-нм длинноимпульсный александритовый лазер в сочетании с 0,5% глазными каплями тимолола малеата для местного лечения, большинство из них имели значительный эффект. Однако в 4 случаях утолщение началось после 35 недель. В четырех случаях было достигнуто эффективное облегчение после комбинации лечения пропранололом, фракционным лазером и инъекцией коричного спирта.

В исходной группе толщиной 2–3 мм из 20 больных показатель ВАШ на 5-й неделе лечения составил 4,32 ± 0,70. По мере продолжения лечения ВАШ увеличился до 5,98 ± 0,42 на 15-й неделе, а по ВАШ достиг 7,11 ± 0,46 на 25-й неделе. На 35-й неделе ВАШ может достигать 8,24 ± 0,47. Исходно у 32 больных в группе ИГ толщиной 3-5 мм показатель ВАШ составил 4,15±0,69 на 5-й неделе лечения. С увеличением сроков лечения ВАШ на 15-й и 25-й неделях имела устойчивую тенденцию к увеличению. На 35-й неделе ВАШ может достигать 7,32 ± 0,42, при этом еще можно получить удовлетворительные результаты. Однако ВАШ группы 5–7 мм и группы 7–8 мм составляли 2,17 ± 0,45 и 1,67 ± 0,38 на 5-й неделе соответственно. При этом ВАШ двух групп составил 4,51±0,33 и 3,56±0,30 на 35-й неделе соответственно. VAS-анализ дисперсии данных повторных измерений в каждый момент времени между различными группами толщины (группа F = 440,54, P <0,05, время F = 448,31, P <0,05). То есть, при использовании александритового лазера с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями, содержащими 0,5% тимолола малеата, разница в ВАШ между группами различной толщины в каждый момент времени была статистически значимой. Итоговые баллы по ВАШ в группе 2–3 мм и группе 3–5 мм были выше, чем в группе 5–7 мм и группе 7–8 мм. Мы суммируем ВАШ в каждый момент времени IH в разных группах толщины.

Неблагоприятные реакции

В общей сложности в 16 случаях (21,6%) наблюдались различные степени покраснения, волдырей, струпьев и изменения пигмента, из которых 6 случаев (8,1%) покраснение и отек, 3 случая (4,1%) волдыри и 5 случаев (6,8%) струпья. Все побочные реакции значительно уменьшились после 1-2 недель местного лечения кремом Fucidic, Befuji (местное лечение рекомбинантным бычьим основным фактором роста фибробластов) и гелий-неоновым лазером. Серьезных осложнений, таких как инфекция и шрам, не было. В 2 случаях (2,7%) после лечения развилась пигментация, которая постепенно нормализовалась в течение 6 месяцев наблюдения. Мы суммируем побочные эффекты александритового лазера с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата при лечении 74 случаев ИГ.

Остаточные кожные поражения и частота рецидивов

В течение 6-месячного периода наблюдения ни у одного из 74 детей не возникло рецидива, а остаточные поражения кожи постепенно исчезли.

Обсуждение результатов

В этом исследовании мы ретроспективно проанализировали лечебный эффект александритового лазера с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата для местного лечения у 78 пациентов из дерматологического отделения нашей больницы в период с 5 по 35 неделю. Длинноимпульсный александритовый лазер не подходит для лечения ИГ в скальпе (области, требующие роста волос), веках и области промежности (более тонкая кожа), в данном исследовании исключены случаи с ИГ, расположенными в этих областях. Полученные результаты свидетельствуют о том, что оптимальные результаты лечения длинноимпульсным александритовым лазером с длиной волны 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата для местного применения наблюдались у пациентов с ИГ толщиной 2–5 мм. Частота побочных эффектов была низкой: всего в 16 случаях (21,6%) проявлялись покраснение, волдыри, струпья и аномальная пигментация.

Лазеротерапия является эффективным методом лечения ИГ. Еще в 1983 г. Anderson et al. предложили теорию избирательного фототермического воздействия, что привело к прецеденту лечения кожных сосудистых заболеваний у младенцев и детей младшего возраста с помощью лазера. Многочисленные исследования показали, что подавляющее большинство детей с ИГ восприимчивы к лазерному лечению. После лазерного лечения концентрация в плазме фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и основного фактора роста фибробластов (bFGF), которые способствуют пролиферации сосудов, может быть значительно снижена, и в конечном итоге достигаются хорошие клинические результаты. Однако у части детей с ИГ имеют низкую чувствительность к лазерному лечению. После лазерной обработки концентрации VEGF и bFGF в плазме остаются высокими или даже увеличиваются. У детей с ИГ лазерная терапия может сочетаться с глюкокортикоидной терапией, пероральным введением пропранолола и местными инъекциями склерозирующего агента. Капли оказали отличный эффект в качестве местного лечения у четырех детей. Из-за плохого лечебного эффекта и постоянного утолщения ИГ лечение, продолжающееся после 35 недель, нечувствительно к лазеру. На этом более позднем этапе лечения комбинация пропранолола, фракционного лазера и инъекций коричного спирта эффективно снимает ИГ.

Помимо значительного снижения концентрации VEGF и bFGF в плазме крови детей с ИГ, принцип лазерного лечения ИГ заключается в том, что оксигенированный гемоглобин (OHB) и деоксигенированный гемоглобин (DHB) демонстрируют пики поглощения. После хромофоры OHB и DHB поглощают лазер соответствующего диапазона, фототермическая коагуляция способствует в течение миллисекунд превращению оксигемоглобина в метгемоглобин и формированию тромба, что приводит к дегенерации и некрозу клеток эндотелия сосудов. Хотя OHB и DHB в кровеносных сосудах имеют пики поглощения в ближней инфракрасной области (700–1100 нм), они имеют более высокие пики поглощения при 418, 542 и 577 нм, что значительно выше, чем у длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм. Однако глубина проникновения PDL составляет всего 2 мм, что может составлять лишь 1/10 толщины некоторых ИТ, а ИТ толщиной более 2 мм можно рассматривать как более толстые ИТ. На ранней стадии, когда толщина < 2 мм, PDL показывает отличные результаты, но для IH толщиной> 2 мм, как клинические наблюдения, так и литературные исследования показывают, что окончательный лечебный эффект неудовлетворителен. Согласно сообщениям, глубина проникновения длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм на 50-75% больше, чем у ФДЛ. Таким образом, александритовый лазер с длиной волны 755 нм имеет определенные преимущества перед ФДЛ при лечении более толстых ИГ.

Исследования показали, что 1064 нм Nd:YAG также имеет очевидные преимущества по глубине проникновения по сравнению с PDL, а глубина проникновения на 60-80% больше, чем у PDL. Однако скорость поглощения OHB и DHB для этого типа лазера низкая, поэтому необходимо увеличить энергию для достижения лечения. Однако более высокая энергия указывает на большую вероятность термического повреждения кожи. Поэтому при использовании Nd:YAG 1064 нм для лечения ИГ необходимо не только использовать ДКД для предотвращения термического повреждения, но и придерживаться консервативных параметров лечения, тщательно наблюдать во времени и давать ребенку маску и холодный компресс сразу после лечение. Однако, по сравнению с длинноимпульсным александритовым лазером с длиной волны 755 нм, Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм имеет очень узкое окно обработки. Таким образом, неопытный врач может вызвать пурпуру и серьезные повреждения кожи, проявляющиеся в виде волдырей и рубцов при регулировке энергии. При использовании длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм для лечения ИГ может возникнуть необходимость в увеличении энергии лазера; следовательно, существует также риск серьезных осложнений. К счастью, ни в одном из случаев, включенных в это исследование, не было серьезных побочных эффектов, таких как рубцы, деформации и функциональные нарушения. Это может быть связано с применением консервативных параметров лечения, режимов охлаждения DCD и своевременным последующим лечением. Таким образом, лазеры PDL и Nd:YAG с длиной волны 1064 нм имеют определенные ограничения для обработки более толстых IH. Длинноимпульсный александритовый лазер с длиной волны 755 нм имеет умеренную длину волны, что обеспечивает определенную глубину проникновения. Кроме того, поглощающая способность гемоглобина аналогична поглощающей способности Nd:YAG с длиной волны 1064 нм. Поэтому ожидается, что александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм станет новым выбором для лечения ИГ.

В различных исследованиях изучалось использование длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм для лечения более толстых IH.

Jin et al. подробно описали эффективность длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм в сочетании с PDL при лечении ИГ. Лечение дало хорошие результаты, указывая на то, что комбинированное лечение эффективно для более толстых ИГ. Исследование показывает, что длинноимпульсный александритовый лазер с длиной волны 755 нм обладает уникальными преимуществами при лечении ИГ. Это может компенсировать дефект недостаточной глубины проникновения PDL. В то же время гемоглобин имеет пик поглощения в области спектра 755 нм, что может привести к образованию тромбов в сосудах и вызвать некроз сосудов.

Su и соавт. провели ретроспективное исследование 48 детей, прошедших курс лечения ИГ с помощью длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм в течение 1 года. Результаты показали, что ИГ хорошо реагируют на 755-нм длинноимпульсный александритовый лазер с меньшим количеством осложнений. Автор подробно проанализировал принцип лечения ИГ длинноимпульсным александритовым лазером с длиной волны 755 нм и его возможности. Отмечено, что лечение ИГ туловища и конечностей более эффективно и они улучшаются быстрее, чем ИГ лица, шеи и конечностей. Кроме того, возраст при первом лечении, пол и наличие пролиферации ИГ значительно коррелировали со степенью улучшения ИГ.

Ross et al. провели проспективное исследование и пролечили 15 пациентов с расширенными поверхностными венами голени с помощью длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм. Результаты показывают, что александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм значительно влияет на расширение поверхностных вен, и никаких явных осложнений не возникло. Принцип заключается в том, что лазера достаточно для нагрева эндотелия сосудов и окружающего матрикса. Из-за термической дегенерации стенка сосуда сморщивается, а поврежденные теплом эндотелиальные клетки и окружающие ткани вызывают серию микротромбозов и воспаление. Наконец, кровеносные сосуды были заменены фиброзной тканью.

Следовательно, александритовый лазер с длинным импульсом 755 нм может быть эффективным средством для лечения более толстых ИГ. Однако, согласно клиническому опыту автора, когда для лечения более толстых ИГ на более поздних стадиях используется только длинноимпульсный александритовый лазер с длиной волны 755 нм, у большинства ИГ будут остаточные кожные поражения. Результаты В-УЗИ показали, что большинство остаточных поражений кожи были относительно поверхностными. Согласно другим сообщениям о лечении поверхностных ИГ, PDL в сочетании с топическим неселективным β-адреноблокатором тимололом признана эффективным методом лечения. Это не позволяет небольшим больницам приобретать это оборудование. Таким образом, пациенты должны регулярно посещать больницу более высокого уровня для поиска такого лечения, что может поставить под угрозу лечение. Более того, поскольку глазные капли с тимололом для местного применения стоят дешевле, пациенты лучше соглашаются с ним, поскольку пациенты могут проводить лечение самостоятельно.

Таким образом, 755-нм длинноимпульсный александритовый лазер в сочетании с 0,5% глазными каплями тимолола малеата для местного лечения более толстых ИГ вместо PDL может уменьшить остаточные поверхностные поражения кожи, тем самым облегчая принятие пациентом и клиническое внедрение. Этот ретроспективный анализ александритового лазера с длинным импульсом 755 нм в сочетании с глазными каплями 0,5% тимолола малеата в 74 случаях более толстых ИГ подтвердил нашу гипотезу. Кроме того, 0,5% глазные капли тимолола малеата использовались для поддерживающей терапии в течение 6 месяцев на более поздних стадиях. Рецидива не было, а остаточные кожные поражения уменьшились или даже полностью исчезли по сравнению с таковыми в конце лечения. Пациенты были в восторге от повторного визита. Однако в этом исследовании отсутствовала строгая контрольная группа. На более поздних стадиях необходимы проспективные сравнительные и клинические контрольные исследования, чтобы подтвердить эффективность этой схемы лечения.

Комбинированное лечение ИГ с использованием длинноимпульсного александритового лазера с длиной волны 755 нм и глазных капель 0,5% тимолола малеата имеет очевидную клиническую эффективность и безопасность. Кроме того, он может уменьшить остаточные поражения кожи и снизить частоту рецидивов ИГ.